為什么藥品穩定性試驗中制劑的溶出會變慢？

　　為什么藥品穩定性試驗中制劑的溶出會變慢？

　　制劑的穩定性研究是考察制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件、運輸、有效期的確定提供支持性信息。在處方工藝開發的前期通過原輔料相容性和影響因素試驗能夠對制劑的處方、工藝、包材的選擇提供必要的依據，但是有些影響制劑質量特性的因素則需要通過長時間的穩定性考察才能發現，比如溶出度，在制劑開發過程中經常會遇到固體制劑在加速、長期試驗過程中出現溶出度下降的現象。下面小編就跟大家聊聊固體片劑、膠囊在加速、長期試驗中，出現藥物含量和雜質均無變化，但溶出卻變慢的原因。

　　原料藥的原因

　　晶型發生變化

　　對于多晶型藥物，在不同的溫度濕度下，可能引起晶型的轉變，研究顯示溫度對藥物晶型轉變的影響較大 ，濕度影響假多晶型轉晶過程。若原料藥為多晶型藥物，在加速試驗過程出現溶出變慢的現象時，可以考察一下藥物是否在加速試驗過程中出現了轉晶現象。常用的檢測晶型轉變的手段有X射線衍射；偏光顯微鏡技術；差示掃描量熱法；紅外光譜；拉曼光譜；固態核磁技術等。若輔料干擾比較大，可以增大處方中原料藥的比例，按照制劑的生產工藝生產制劑后再進行晶型檢測。

　　原料藥發生聚集

　　對于遇水后發黏的原料藥,在加速試驗條件下,制劑吸潮后可引起制劑內的原料發生聚集，使片劑崩解后顆粒變大,溶出變慢。另外,當主藥的占比較大時，在加速、長期試驗條件下,原料藥也可能會發生微觀的遷移聚集,使原料藥粒徑增大,溶出變慢。

　　輔料的原因

　　崩解劑的影響

　　1）片劑中使用低取代的羥丙甲纖維素做崩解劑時，若制劑中含有堿性物質，則在長期貯存過中會出現片劑崩解時間延長的現象。

　　2）交聯聚維酮具有很強的吸附性，尤其對于含有羧基和酚羥基的原料藥，當制劑中的活性成分占比較小時，長期貯存過程中，固體制劑可能會因其吸附作用而導致溶出變慢。

　　3）羧甲基淀粉鈉主要通過吸水膨脹作用來發揮崩解作用，并且有吸濕性，但由于其吸濕后崩解作用無法還原，因此若在穩定性試驗中，羧甲基淀粉鈉吸濕后可能會導致片劑的崩解時間延長，溶出變慢。

　　4）交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑時，若制劑中具有吸濕性的水溶性物料，也可能會引起片劑的溶出速度降低?？赡艿脑蚴翘幏街兴苄晕锪希ㄈ缛樘牵┪鼭窈蟛糠秩芙?，并形成空隙，崩解劑吸水膨脹。但其吸水后膨脹倍數小，僅填充乳糖溶解產生的空隙，片劑的崩解力小，崩解較慢，溶出時間延長。

　　粘合劑的影響

　　1）作為粘合劑聚維酮（PVP）最大的缺點是吸濕性強，PVP吸濕后會起Tg（玻璃轉化溫度）改變，即從玻璃態轉變為橡膠態，使制劑中的顆粒形成硬塊，阻礙藥物溶出。若處方中含有硬脂酸、甲醛、過氧化物等成分時，在加速條件下也可與PVP發生相互作用，使顆粒間空隙減少，阻礙溶出介質進入片劑內部，溶出變慢。

　　2）羧甲基纖維素鈉也是一種具有吸濕性粘合劑，在高濕條件下可以吸收大量的水分（＞50%），在片劑中，這一性質可使片劑崩解時間的延長，可能影響藥物的速度。

　　其他輔料的影響

　　1）潤滑劑的影響

　　硬脂酸鎂是常用潤滑劑，因其疏水性很強，當硬脂酸鎂的用量較大時，長期放置后，疏水性硬脂酸鎂會吸附于原料藥顆?；蛑苿┍砻媸顾幬镱w?；蚱瑒┑臐櫇駮r間延長，阻礙藥物溶出。另外，一般來說微分硅膠具對良好的助流，較強的親水性和極性，有助于藥物的溶出，但是實際開發過程中也有遇到加速條件下因使用微粉硅膠導致藥物溶出減慢。小編推測可能是選用疏水性微粉硅膠的原因。

　　2）纖維素類衍生物的影響

　　文獻報道纖維素衍生物類輔料容易在溫度較高時發生膠凝作用形成凝膠，從而減緩藥物的溶出。

　　包材的原因

　　1）處方中含有明膠成分的制劑，在長期貯存過程中經常會遇到溶出速度下降的現象，其主要原因是明膠的交聯作用。交聯作用可以使明膠變成膨脹的、薄的堅韌而有彈性的水溶性膜，阻礙藥物溶出。研究發現高溫，高濕均有利于明膠交聯。若處方中還有甲醛，戊二醛，乙二醛以及降解的糖類（如：乳糖）等成分，則會催化明膠的交聯過程。穩定性試驗過程中可通過更換新膠囊殼或新的藥物顆粒（微丸）重新進行溶出試驗的方法，確定是否是膠囊殼的影響。另外有研究表明，膠囊殼的大小也影響氫氯噻嗪穩定性試驗過程中的溶出速度。

　　2）對于緩釋薄膜包衣制劑，在包衣結束后的老化過程中，外界溫度促進相鄰的聚合物分子進行交叉擴散形成連續的衣膜，最終達到緩釋的效果。但是有些包衣材料的Tg（玻璃轉化溫度）較低，在加速條件下，聚合物形成的包衣膜會變的更加致密，阻礙藥物溶出，使溶出變慢。

　　結語

　　在穩定性試驗中，尤其偏離了正常的貯存條件的加速試驗過程中，長時間高溫高濕條件下可將原輔料對制劑溶出過程的影響放大，藥物溶出變慢的原因可能是多個因素相互作用的結果。查找溶出變慢的原因時，需從藥物的理化性質，制劑的崩解時間和方式，崩解后顆粒的大小，顆粒的潤濕速度，制劑的水分、包材等方面考慮，綜合分析制劑溶出降低的原因。